マサラタウンに住む少年レッドはある日、オーキド博士からポケモン研究所に呼び出された。その日はライバルのグリーンもいっしょだった。博士はなんと、ポケモン図鑑とポケモンを一匹、レッドとグリーンにくれるというのだ！ポケモンと旅をして、ポケモン図鑑を完成させてほしいという。レッドはヒトカゲを、グリーンはゼニガメを選んで旅立った。二人が目指すもう一つの目標は、ポケモンリーグを制覇してチャンピオンになること！
はたして、二人の目標は達成されるのか？ 本作の主人公はレッドという少年で、冒険の舞台となるのはカントー地方。レッドはオーキド博士から初めてのパートナーとなるポケモン・ヒトカゲをもらい、博士からポケモン図鑑の完成を託され、レッドのライバルである少年・グリーンとのバトル、ジムリーダー・タケシへの挑戦、悪の組織・ロケット団とそのボス・サカキとの壮絶な戦い、その先に待つ未知のポケモンとの遭遇など様々な出会いと戦いが繰り広げられる壮大な冒険が始まる。